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| 青光眼分子遗传学研究进展义 |
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作者：佚名 文章来源：网络分享 点击数： 更新时间：2013-4-25 17:19:48 
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Paolera等对30例巴西的PCG患者进行CYP1B1的突变研究发现，其中9例（30%）有CYP1B1基因的突变，包括有已报道的突变Q19X、P437L、A443G、g.4340delG、 g.7901_79013delG- AGTGCAGGCAGA、g.8182delG、 g.8214_8215delG和三个新突变，分别是4635delT、4523delC和L378Q，以及3793T->C、R48G、A119S、L432V、D449D和N453S 多态性改变。
Hilal等对90例摩洛哥的PCG患者以及100名正常对照组进行了CYP1B1和MYOC突变分析的研究。在43例PCG患者中发现有12种CYP1B1的突变，其中有3个新突变，分别是 p.R163C、p.C470Y和g.4330-4331delTG，伴随有中度或严重的表型。同时发现有2个新的基因内多态性。g.4339delG 突变频率最高，在31个家系中均有发现，其次是p.G61E。而其他突变，包括p.R163C、p.E173K、g.4330-4331delTG、p.E229K、p.R390S、p.R368H、p.R469W、p.C470Y和g.7901-7913del13bp则比较少。
最初研究表明，CYP1B1基因的突变呈现完全外显，但Bejjani等[65]在沙特的病例筛选中发现CYP1B1基因的外显率大约仅为73%，因此推测可能另外存在非连锁于GLC3A的抑制基因。此后突变体功能的研究证实，并非所有的突变均导致蛋白功能的完全丧失，有些突变仍可产生具有部分功能的蛋白。
CYP1B1的突变大多位于富含脯氨酸的铰链区和保守核心区，从而影响到分子的正确折叠、与血红素结合的能力、形成复合物的稳定性、对底物的作用等。Panicker等比较了45 位携带CYP1B1基因突变的先天性青光眼患者的基因型和表型的关系，发现在所有的突变中移码突变产生的表型最为严重，这可能是由于移码造成CYP1B1 基因C端重要结构域的全部丢失，产生无功能的蛋白所致。
CYP1B1的晶体结构还没有被探明，但是可以根据许多P450的保守序列来推测。这些相似的模型提示CYP1B1错义突变会影响到P450酶高度保守和重要的功能区域。例如：与Trp57Cys、Gly61Glu、Gly365Trp、Pro379Leu、Arg390His、Glu387Lys、Pro437Leu和Arg469Trp有关的突变在铰链或保守编码蛋白区域会破裂。另一个研究提示Asp192Val、Ala330Phe、Val364Met和Arg444Gln的突变会导致CYP1B1蛋白有意义的结构改变。研究表明，野生型和突变型结构对应的8个PCG突变（Ala115Pro、Met132Arg、Gln144Pro、Pro193Leu、Glu229Lys、Ser239Arg、Arg368His和Gly466Asp）都可以发展为相应模型来进行研究。用这些模型来进行分子动力学模拟实验从而研究重要功能区的定时演变和结构性的时间平均值。研究表明，对那些表现为脑回钙化，牛眼，早发性青光眼的SWS患者需进行CYP1B1的突变分析。因血管畸形引起的静脉怒张以及增加的眼内压，均可能导致表型加重。这将有助于对病程的预后和治疗，也可帮助对这些病例的广泛咨询[67]。
六、结语与展望
近年来，对POAG遗传相关基因的研究很多，但仍存在很多问题：
（1）目前只发现与之相关的3个基因，且这3个相关基因在此病产生的机制尚不清楚；
（2）POAG遗传基因存在地区差异性，研究所得基因缺乏全面性及针对性，不能代表普遍现象；
（3）OPTN是不是POAG的第二个致病基因还存在争议。MYOC和OPTN 基因之间可能产生相互作用，但具体原因也未明确；
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