恢复和保存患者的视力是眼科医师的宗旨。视神经视网膜疾病是眼科主要且难治性致盲性疾病，主要原因是这类疾病是以视网膜的神经细胞死亡为特征的，而视网膜属于中枢神经系统的一部分，神经细胞一旦死亡即难以再生和修复，因而这类疾病成为难治性的致盲疾病。
视神经疾病包括青光眼、各种视神经损伤等，主要病理改变是视网膜神经节细胞（RGC）的凋亡和神经轴突的退变，是以往神经保护研究的重点。主要研究集中在：发现新的方法或药物降低眼压或改善视乳头的灌注；利用各种因子拯救损伤的RGC（神经保护）；长远的目标是视神经再生。
而视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性、视网膜脱离等，尽管其病变部位、表现各不相同，但导致视力丧失的共同原因是视网膜光感受器细胞的死亡。视网膜疾病各种研究和临床治疗方面取得了很大的进展，如年龄相关性黄斑变性的治疗，利用光动力疗法、玻璃体腔注射各种抗VEGF的药物等治疗新生血管，玻璃体视网膜手术的突飞猛进的发展，使得各种复杂的视网膜脱离和糖尿病视网膜病变得到了解剖上的完全复位，但由于疾病所致的光感受器细胞的凋亡尚无法逆转，从而也不能从根本上恢复患者的视功能。因此将神经保护的概念引入视网膜疾病的治疗中成为今后发展的一个方向。
尽管神经再生、神经保护研究较多，尤其以青光眼为模型的研究内容丰富，包括视神经再生、干细胞移植、视网膜移植、神经保护等，在本文中我们只讨论神经保护方面的内容。近年来神经保护在青光眼中的研究较多，视网膜疾病的神经保护也逐渐为大家所重视。有很多手段保护RGC，包括提供外源的神经营养因子、增加内源性神经营养因子的表达、上调Trk或非活性的p75受体、增加Bcl-2/Bcl-x的表达以及机制尚不清楚的药物作用。外源性的神经营养因子多通过玻璃体腔注射或直接注射到视神经损伤部位，如BDNF、CNTF、NT-4、FGF-2和谷胱甘肽等。目前较有希望的神经保护研究包括以下几种。
一、基因治疗
青光眼神经保护的靶点主要集中于对RGC丢失具有抑制作用的相关基因，Bcl-2、BICR4、BDNF、TrkB、ERK、MEK1、CNTF、TNF-α等是目前研究比较多的几种基因，抗凋亡基因Bcl-2/Bcl-x高表达的转基因小鼠可以减少视神经损伤后的RGC的死亡。他们通过不同途径发挥视神经保护功能：Bcl-2主要的作用机制是通过维持线粒体膜的稳定性使RGC细胞保持形态完整、延长细胞的寿命；BIRC4通过抑制Caspase延长视神经轴突的存活时间；BDNF是目前研究较多的神经保护因子，TrkB则是通过作用于BDNF受体，延长神经元的存活时间；ERK则参与包括神经营养因子在内的细胞外神经因子的保护活动，MEK1激活 ERK1/2的上游序列，增加CNTF、抑制TNF-α 也具有神经保护作用，虽然途径不同，但ERK、MEK1、CNTF、TNF-α均可延长RGC细胞的存活。而研究证实去除凋亡前蛋白Bax，视网膜脱离后光感受器细胞的凋亡明显减少。不过目前基因治疗手段还不成熟，仍处于实验室研究阶段。
二、补充外源性神经营养因子
神经营养因子是一类具有刺激和控制神经生长和存活的蛋白质，与基因治疗不同的是通过不同给药方式直接将已合成的外源性营养因子作用于视神经和视网膜，验证其神经保护作用。目前已证实在视神经损伤后向玻璃体腔内重复注射BDNF、CNTF、NT4和坐骨神经源介质[sciatic nerve（ScN）-derived medium]可在短期内防止RGC细胞的凋亡。BDNF是其中作用最强的，主要是通过细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和磷酸肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）途径发挥作用[9]。Mansour-Robaey等发现切断视神经1周和2周后RGC死亡数量达到50%和90%，玻璃体内注射BDNF后1周RGC未见死亡，而2周时死亡细胞明显少于对照组；多次注射不仅能维持RGC的存活状态，而且促进了轴突再生。CNTF可以促进高眼压大鼠模型的RGC存活，这种作用可能与其激活JAK/STAT途径有关。
三、药物治疗
药物治疗在安全性和实用性方面有着非常明显的优势，据研究证实，一些在神经科神经退行性变的神经保护中起到作用的药物，如米诺环素、抗癫痫类药物等目前也证实在视网膜色素变性和视网膜脱离的光感受器细胞凋亡具有保护作用。光感受器细胞具有自身的代谢特点，因此用于光感受器细胞的神经保护研究的药物不仅包括已被其他实验证实的具有神经保护作用的药物，同时还包括与光感受器细胞代谢相关的药物。
1. 谷氨酸受体拮抗剂：青光眼发病过程中，谷氨酸及其NMDA受体介导的凋亡被认为是造成RGC死亡的重要原因，若能避免毒性物质的损害可以减轻和预防RGC的损伤，保护视力。谷氨酸受体拮抗剂包括Memantine、MK801、犬尿喹啉酸等，Memantine可以在谷氨酸引起RGC毒性时部分拮抗谷氨酸的作用，是目前惟一一种进入到Ⅲ期临床研究的视神经保护药物，曾备受关注。但不幸的是Ⅲ期临床研究显示美金刚组与安慰剂组疗效并无显着差别。
2. Ca2＋拮抗剂：Ca2＋拮抗剂具有改善血流和神经保护的双重作用。此类药物可以与细胞膜Ca2＋通道结合，抑制Ca2＋内流，使血管扩张；还可以通过拮抗谷氨酸的毒性作用，保护RGC。给不同青光眼模型动物应用尼莫地平，能使毛细血管流速增加，改善正常眼压性青光眼和慢性高眼压型青光眼的视神经损伤，延缓临床进程。同时，它可以通过阻断神经细胞的Ca2＋通道，扩张血管，改善视网膜血流灌注，加快视网膜局部代谢的清除等多种途径拯救光感受器细胞。实验证明地尔硫卓可以阻止β-PDE基因突变引起的光感细胞凋亡[15]，同时尼莫地平也被证明可促进RCS大鼠视网膜视紫红质激酶的表达，具有预防RP发生的作用。Ca2＋拮抗剂的作用机制非常复杂，可以改变30多个基因的表达，其中抑制凋亡的FGF-2和带有Caspase 富集功能域的凋亡抑制因子的表达上调最明显。
3. 非甾体类药物：阿司匹林等非甾体类药物在近几年的神经保护研究中受到越来越多的关注，因为此类药物不仅具有改善视神经供血、上调前列腺素受体、增强前列腺素类物质的作用，同时可以通过抑制谷氨酸释放、增加ATP、调控NO合酶、抑制核转录因子κB（NF-κB）激活等途径对缺血、缺氧性损伤的神经细胞直接发挥保护作用。目前已有研究证实了阿司匹林可以通过抑制NF-κB活性来抑制NMDA作用，预防青光眼的发生。乌诺前列酮也可以剂量依赖模式保护RGC细胞。由于非甾体类在临床应用的广泛性和安全性使它有望成为治疗青光眼的有效药物，当然其作用还有待临床试验的进一步证实。
4. 抗生素类药物：米诺环素是一种半合成的四环素族抗生素，近年发现在神经退行性变疾病和脑缺血中具有神经保护作用，其后有学者将其用于视网膜退行性变疾病的神经保护，分别用视网膜色素变性和视网膜脱离动物模型证实，米诺环素能够阻止光感受器细胞凋亡，作用机制可能是通过减少小胶质细胞的活化以及抑制单核细胞浸润完成的。
5. 抗癫痫药：在应用锂盐、丙戊酸钠等抗癫痫药物的过程中，发现它能缓解阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的症状，因此有学者开始关注其神经保护作用。将锂盐和丙戊酸钠应用于视网膜色素变性和视网膜脱离模型，发现他们都能有效抑制光感受器细胞的凋亡，延缓了视网膜色素变性的进程，其保护机制与上调Bcl-2表达量有关。
6. 维生素A、叶黄素：维生素A和叶黄素都是针对视网膜疾病代谢特点而研制的药物。维生素A是目前少有的已经应用于视网膜疾病临床治疗的药物，主要用于视网膜色素变性的治疗。维生素A通过其衍生物——视黄醛和视蛋白结合形成RHO，参与RHO的再生循环。维生素A的缺乏可以引起光感受器细胞外节缩短，导致细胞死亡，适量的补充维生素A可以减慢光感受器细胞的丢失。由于维生素A具有延缓光感受器细胞丧失的功能，它已经广泛应用于临床，18岁以上患者可以服用，每日剂量在15 000～25 000 IU都是安全、有效的。叶黄素是人视网膜黄斑区域的主要色素，能过滤蓝光，对黄斑具有保护作用，同时还具有抗氧化、降低白内障发生率、延缓动脉硬化、抗癌等作用。现在市场上已经有一些含叶黄素的药物。
7. 抗氧化剂：青光眼发病时高眼压造成视网膜组织缺血，眼压得到缓解时会出现缺血-再灌注，这个过程中会产生大量活性氧自由基。活性氧自由基及其代谢产物对细胞具有毒性作用，引起RGC细胞凋亡，促进青光眼的发展。目前研究较多的抗氧化剂主要有过氧化酶、超氧化物歧化酶、维生素C、维生素E等。
视网膜疾病存在一定的视网膜血流异常，常可造成视网膜缺血，氧自由基增多，引起视网膜细胞的凋亡。维生素C和维生素E是临床常用的安全有效的抗氧化剂，将这两种药物混合应用于视网膜变性小鼠可以延缓视锥、视杆细胞的凋亡，保护光感受器细胞的功能。
8. 促红细胞生成素（EPO）：Rex等通过直接向视网膜下注射EPO和向玻璃体腔内注射载有EPO基因的AAV，都证实了EPO对光感受器的神经保护作用。EPO作为神经保护药物具有一定的优势，它的分子量小，能通过血脑屏障和血视网膜屏障，而且EPO受体位于光感受器细胞内节。与前文提到的视网膜下注射一样，EPO也存在同样的问题，而全身大剂量应用EPO副作用很多，会增加血液中的红细胞数量，提高血液黏滞性，使血液流速减慢，易造成血栓形成。
9. 激素：向视网膜变性大鼠玻璃体腔注射高浓度（10 μg/ml）和低浓度（1 μg/ml）的α-黑皮质素（MA），20 d后高剂量组的视网膜保护作用均明显强于低浓度组和对照组，证明MA对视网膜有神经营养作用。
总之，视神经视网膜疾病是眼科难治性的致盲眼病，青光眼的神经保护已经广为重视，而各种视网膜疾病的临床治疗已经取得很大的进展，但其致盲的最根本改变——视网膜神经细胞的死亡的神经保护的研究尚需重视和有待加强，预防、延缓、逆转视网膜各层细胞的死亡，实现保护和保存视力是治疗此类疾病的最终目标，希望在将来取得突破性的进展。（视神经视网膜疾病的神经保护 彭媛，杨柳）
