青光眼是严重的致盲疾病。其主要危险因素有：老龄、黑色人种、家族史和逐渐增高的眼压。现在尚无直接针对青光眼视神经病变的治疗方法。我们只能把重点放在降低眼压上，因为它是青光眼诸多危险因素中唯一可以通过人为干涉得到改善的。现已证明降低眼压可阻止视乳头损害继续发展，相反如果不能控制眼压，可导致失明。现有的降眼压药物分为五大类：①β-类阻滞剂；②拟胆碱能药物；③拟肾上腺素类药物；④碳酸酐酶抑制剂；⑤高渗剂。
前列腺素衍生物或前列腺素代谢产物的衍生物是近几年发展起来并逐渐应用到临床的新一类降眼压药物，它与α2激动剂，局部点用的碳酸酐酶抑制剂的出现，增加了治疗青光眼时药物的选择。
前列腺素(PGs)广泛存在于人体内，机体所有组织几乎均能合成，它们是一组含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，为花生四烯酸经环氧化酶催化生成。它们参与体内的多种生理和病理过程，并发挥着重要作用前列腺素在眼科的研究可追溯到五十年代，由于给哺乳动物眼中注入高剂量的各种PGｓ，结果发现它引起眼内压升高，血－房水屏障破坏 ，以及结膜充血，虹膜水肿，瞳孔缩小，房水蛋白含量升高 ，说明 PGs与炎症反应有关。因此眼科领域着重研究PGｓ的抑制剂以防止和减少眼部炎症。
自1977年Camras首先发现适量的PGE2可降低家兔眼压后，许多学者相继发现低剂量的PGｓ可使实验动物眼压下降明显，PGs作为降眼压剂在青光眼研究中引起了人们极大关注，并取得了飞速发展。PGs目前已被列为治疗青光眼的三种一线药物:①缩瞳剂，②β-阻滞剂，③碳酸酐酶抑制剂之外的另一类新药，现在正在研究的一组PGｓ包括PGA2，PGE，PGF2α，及它们的衍生物。
现就目前前列腺素在眼科应用的种类和降压效果，以及眼内前列腺素受体分布，降压机制作一综述。
一：前列腺素的眼科应用史：
Ambache(1955)从多种虹膜组织提取物中分离出一种能收缩平滑肌的物质，并把这种物质称为虹膜素（irin），将其注入前房，引起猫的瞳孔缩小和牛虹膜括约肌的收缩，因而被认为是一种眼内刺激性反应的媒介。
Anggard和Samuelsson最先在虹膜提取物中分离并确认为PGF2α，随后Ambache等证实了在虹膜提取物中存在PGF2α和PGE2。其他的许多研究证明了所有哺乳类动物的虹膜和眼的其他组织均可产生前列腺素。
60年代后期，开始研究PG对眼部的直接作用。Waitzman和King发现前房内注射PGE2导致家兔眼的眼压升高和瞳孔缩小。其他的动物实验也发现前房内注射、局部注射或静脉注射PG可产生典型的急性炎症反应特征：包括血浆蛋白渗入前房、眼压增高、瞳孔缩小。在兔玻璃体内注射牛血清蛋白和细菌毒素后，房水中出现高度炎症和一些未经治疗的急性葡萄膜炎患者，其房水中PG水平增高。早期的研究认为前列腺素是眼的刺激性炎症反应的媒介。人们亦把重点放在如何抑制PG以减少眼部的刺激性反应。
然而又注意到在内毒素或X放射线诱导的葡萄膜炎或牛血清蛋白诱导的兔葡萄膜炎高眼压模型中伴有1－2个月或1－2周的低眼压反应期；眼内注射PGE，产生高眼压之后伴有与剂量相关的低眼压反应期，因而推测PG眼压的副作用也可能与大剂量或过多的眼内插管等创伤有关，是否PGs可能具有某些生理性的调节作用，如视网膜神经传递介质释放甚至正常的眼压调控？一些学者开始重新评估PG对眼压的影响，PGs从而成为眼科研究的新课题。
二：目前应用于眼科临床的前列腺素：
70年代起，当人们认识到小剂量的前列腺素可产生一定的降眼压作用后，为了寻找有效而安全的PGs，先后在猫，兔，鼠，猴等动物眼上进行实验，包括各种PGs及其衍生物。发现PGD2，PGE2及它们的衍生物通常在引起眼压下降之前有一个短暂的升高眼压的过程，并且降压幅度小；而PGF2α，PGF2α－THAM、PGF2α－IE、15－propionate-PGF2α-IE与其它类型PGs相比，虽然有较好的降压效果，但是它们伴随结膜充血、角膜水肿、眼痛等副作用是难以耐受的。在此基础上，经过多年的努力人们合成了两种应用于眼科的前列腺素眼液，它们是0.005％Latanaprost和0.12％Isopropyl Unoprostone.
1：0.005％Latanaprost
0.005％Latanaprost（Xalatan）为丙基酯前列腺素的混合异构体，是pHXA34的右旋异构体，又称pHXA41。是一种作用强而持续时间长的降压药。
疗效：在日本，对35位POAG和OH患者点用不同浓度的pHXA41时，所产生的降眼压程度与药物浓度呈正比（I1）。在相关剂量反应的临床疗效研究中，0.005％Latanaprost每日一次或两次于正常眼受试者或青光眼患者长达一个月，平均降压20－40％。在美国Alm A对267名高眼压和青光眼患者随机双盲应用0.005％Latanaprost每日一次和0.5％Timolol每日两次，进行长达半年的对比试验，0.5％Timolol可使眼压降低27％，而0.005％Latanaprost的降压效果更为明显，其中傍晚点用者降压达到35％，比早晨点用（约为31％）的效果好。0.005％Latanaprost不但降压效果好，而且持续时间超过24小时，所以每日一次即可。有临床试验表明每日点用两次Latanaprost所产生的降压效果不如每日一次疗法。瑞士的Christina通过试验指出这一现象可能与FP的敏感性有关，他认为是由于点用Latanaprost后可以在短时期内引起房水流入的增加，如此就会抵消其一部分降压作用；另外每日两次使Latanaprost对葡萄膜巩膜通路的作用的敏感性降低，目前这些观点正在进行中。
副作用：虽然Latanaprost具有良好的降眼压作用，但也会产生一些副作用，如结膜充血、眼部痒感、眼痛、角膜点状糜烂、葡萄膜炎、黄斑囊样水肿，以及在浅色虹膜的人中产生虹膜颜色加深（PIIP）等。
在Latanaprost的治疗过程中，1－3％的患者虹膜色素加深，这种色素增加的特征为向心性的异色，即瞳孔括约肌基质比周边虹膜基质色素深。但虹膜本身的斑、点状色素不受影响。这些变化都发生在西方的浅色虹膜患者。而在亚洲人的试验中，未见有虹膜色素改变。
色素增加的机制正在研究，色素增加不是由于色素细胞的增加，而是由于虹膜色素细胞的黑色素增加。神经支配，包括交感神经对虹膜色素的影响及前列腺素和交感神经的相互作用，可能是前列腺素调节正常生理性的交感神经诱导的虹膜色素变深。
联合作用：开始人们着重于用Latanaprost单次疗法治疗其它药物难以控制的青光眼。Massico Bucci教授首先注意到它于Timolol(T)的协同作用。他将148例接受β－类阻滞剂治疗的青光眼患者分为三组，分别给予：单用Latanaprost（L）、原来基础上加用Latanaprost和加用毛果芸香碱（P）等措施，发现T＋P可降压19％，而T＋L可达到28％。此后人们又先后发现用贝特舒每日两次，加用一次Latanaprost，眼压下降增加4mmHg；先用地匹福林，再加Latanaprost，降眼压幅度增加28％，反之可增加16％；与毛果芸香碱合用，增加降眼压2－3mmHg。
2：0.12％Isopropyl Unoprostone
0.12％Isopropyl Unoprostone（Rescula、UF－021）为22碳链的前列腺素PGF2α代谢产物Docosanoid的衍生物。
疗效：在日本自1988年起就进行了大量动物和正常受试者及原发开角性青光眼，高眼压症患者的实验均证实了UF－021的降压效果，仅有个别出现眼部副作用，如结膜充血，不适，且都轻微而短暂，并与使用剂量无关，没有全身副作用。1993年Ikuo AZUMA等在日本18个眼科机构对158名POAG和OH患者进行了12周的随机双盲实验，分为0.12％Isopropyl Unoprostone和 0.5％Timolol两组，各用药每日2次，结果眼压在用药前23.5±0.2mmHg的基础上分别降低5.2±0.3mmHg和5.4±0.3mmHg，其中眼压下降3mmHg以上者，前组为91.2％、而Timolol组为90.6％。证明0.12％Isopropyl Unoprostone与 0.5％Timolol疗效相当。 另外在一组有114例POAG和OH的双盲试验中，分两组各用0.06％或0.12％Isopropyl Unoprostone ，每日两次持续52周，结果显示浓度为0.06％的平均降压3.4mmHg，而0.12％Isopropyl Unoprostone为4.5mmHg；眼压改善显著的各占67.6％和76.2％。
1992年，日本的Watanaba C.等人在20只色素兔眼中灌注35μL的UF－021（42μg）观察用药后10分钟到24小时的不同时段内，眼部各组织及血液中的药物浓度，发现40分钟后在虹膜和睫状肌中的浓度达到最高，分别是1234ng/g和871ng/g；2小时时各种眼部组织中药物浓度都达到相当水平，而后逐渐衰减，至24小时后基本消失；血液中在20分钟即达峰值38ng/g，1小时后迅速衰减。另外还计算了UF－021的角膜穿透力（Kep）与Timolol的一致，说明它与Timolol一样有良好的眼穿透力。
副作用：由于UF－021主要应用于POAG患者，而他们的年龄多在40岁左右，毛果芸香碱和地匹福林通过收缩睫状肌和瞳孔括约肌增加房水外流，故用药后会产生近视、瞳孔缩小，这对年轻患者来说尤为难以耐受，此对外有轻微白内障者，瞳孔缩小使视力急剧下降。地匹福林还可以引起过敏、甚至黄斑囊样水肿。噻吗心胺导致的心率减缓，血压下降，支气管痉挛，也使它对有心肺疾患的患者的使用受到限制。相比之下，在Rescula的临床试验中，它不影响瞳孔直径和调节力，除极少数患者表现结膜轻度充血外，无其它激症状，又因为它不影响植物神经，所以它对有心肺疾患的患者也是安全的。
联合作用：在15例用其它抗青光眼药物治疗，眼压控制不满意的开角型青光眼患者中，加用0.12%Unoprostone，每日两次，85％的患者至少进一步降低眼压3mmHg，76％的可达到5mmHg。此外还有实验发现，在每日两次点用Rescula的基础上，每日四次加用1％毛果芸香碱，可进一步降眼压1mmHg。
三：前列腺素受体的分子生物学及其在眼内的分布：
目前认为前列腺素是通过作用于不同的前列腺素受体起作用。在眼部，其降压作用也是前列腺素受体介导的。
前列腺素是包括PGD2，PGE2，PGF2α，PGI2和TXA2在内的一大类激素，经过长期的研究，现人们把前列腺素受体分为五大类：对应于PGD2，PGE2，PGF2α，PGI2，TXA2，分别为DP，EP，FP，IP，TP。其中EP又被分为四个亚类：EP1，EP2，EP3，EP4。大多数内源性的前列腺素及其受体在眼内发挥着各种生理作用。
各种前列腺素的功能不同，总的来说包括如下几个方面：①影响房水的分泌，②房水从小梁网流出径路的流出，③对葡萄膜巩膜流出通路的影响。研究表明PGE1能引起剂量依赖性的小梁网通路流出量的增加，同时cAMP的水平也升高，而PGF2α 不引起小梁网流出径路的变化。另有研究表明通过免疫细胞化学法研究体外培养的人睫状体平滑肌细胞发现：PGF2α及其衍生物可减少和重组睫状肌细胞外基质内的Ⅳ型胶原和层粘连素，而对Ⅲ型胶原作用弱，对Ⅰ型胶原无效。相反PGE1不改变Ⅰ、Ⅲ型胶原，而对Ⅳ型胶原和层粘连素的影响也比前者弱。以上说明PGF2α和PGE1通过不同的机制降眼压。
TP则阻止房水外流。有实验显示：U－46619----TP激动剂，该试剂降低房水流畅，这一发现支持Bito关于TXA2的假说：TXA2作为局部用激素可暂时切断小梁网流出径路，以促进苏氏管的修复过程。
因为眼内多种受体的存在，一种前列腺素往往可以与多种受体结合，所以内源性的前列腺素的选择性差，副作用多。因而眼部应用的前列腺素衍生物所引起的一些副作用也与此有关。目前我们所研究的前列腺素制剂多为前列腺素的激动剂。Yasumasa.GOH等通过研究UF－021（Rescula），S－1033，以及PhXA34（Xalatan的异构体）这三种前列腺素衍生物对各种前列腺素受体的激动能力表明：Xalatan是极强的FP激动剂，S－1033和PhXA34对FP的激动能力分别则是PGF2α的1/45、1/2，而UF－021仅为1/1600，这说明Xalatan的降压机制与FP的激动有关；另一方面Xalatan对EP1的激动能力是PGF2α的1/10，UF－021则为千分之一；EP的激活常引起眼部充血，眼痛，刺激感等不适，这也许恰好解释了Rescula的副作用相比于Xalatan的少且弱的多。但这些反应中的药理学和信号传导通路还不清楚。
四：前列腺素及其衍生物的降压机制
抗青光眼性药物的种类很多，但降压机制无非两种：①减少房水生成；②增加房水流出，而大多数药物是通过增加房水从小梁网通路的流出达到降眼压目的的。
目前大多数动物和临床研究证明，和其它抗青光眼药物不同，这类药不改变房水流畅系数、房水生成及巩膜上静脉压；放射性自显影实验显示房水自睫状肌束间流出。说明前列腺素是通过增加房水从葡萄膜巩膜通路的流出降眼压。所谓葡萄膜巩膜径路是指：由于在前房与睫状肌之间没有上皮屏障，房水可以自由通过睫状肌束到睫状肌上和脉络膜上间隙，从此引流到巩膜。在猴眼中房水通过此径路的流出量占总流出的40－60％，而在猫和兔眼中仅占3－8％，狗眼中约为15％。Bill和Phillips用示踪法测定人眼中房水从此通路流出的比例为4－14％，间接测量法显示在年轻成人占35％，并随着年龄的增长比例下降，老人（>60岁）占3％。
睫状突主动运输钠离子通过双层的睫状上皮，随之发生的水的弥散即形成房水。通过瞳孔达前房，房水在房角处通过两种途径引流。一部分房水经小梁网入苏氏管，然后通过集合管进入巩膜上静脉；而因为前房和睫状肌之间没有上皮屏障，房水可以睫状肌束，通过巩膜引流。在眼外，兔眼是通过淋巴管回流入静脉循环，这称之为葡萄膜巩膜流出径路。Bill首次报道了此中房水流出径路的存在和意义。此实验为研究房水的流出，他观察到前房内放射性白蛋白消失的比血中放射活性增加多。同时在睫状肌，巩膜，脉络膜和巩膜上组织观察到高度的放射活性，因为在眼中没有淋巴管。所以此说明在其他流出通路。
各种动物及临床实验证明眼部点用PGF2α引起的眼压下降与葡萄膜巩膜径路有关，而不影响小梁网径路，虽然确切的机制尚不清楚。但现在有关PGs的降压机制的假说有三个：①睫状肌细胞外间质（ECM）成分的缺失和重组；②松弛睫状肌；③血管扩张使组织扩展，降低外流阻力，从而增加葡萄膜巩膜流出。但第三个机制多由内源性PGs引起，它们不仅使深部血管扩张，同时也使结膜充血。
1：睫状肌细胞外间质（ECM）成分的缺失和重组。
早在1988年Luetjen Drecoll和Tamm就通过对用PGF2α的猴眼前节病理改变的观察，提示葡萄膜巩膜通路功能的增强与睫状肌细胞外间质的丢失有关。此后，这一理论又通过电镜，免疫组化等多种方法得到证实。然而对睫状肌细胞外基质成分缺失的原因却不清楚。James.等人将PGF2α，17PT－PGF2α，11－deoxy-PGE1及PhXA85（Latanoprost的无酸形式）以不同浓度和时间作用于体外培养的人睫状体平滑肌细胞，发现各种PGs均能诱导人睫状肌细胞生成多种金属蛋白酶（MMPs），包括MMP－1、MMP－2、MMP－3和MMP－9，浓度为200nM的PGF2α、11－deoxy-PGE1和PhXA85各作用72小时后，MMP－1和MMP－2的生成分别增加30％、64％、27％；MMP－9各增加268％、253％、125％；而MMP－3为35％、71％、22％。此实验结果表明以上各种PGs不但能诱导睫状肌细胞生成多种金属蛋白酶，而且这些酶的分泌量和活性与PGs的浓度及作用时间呈正比。
所谓金属蛋白酶是一组中性依锌酶，它们能水解存在于细胞外基质中的结构蛋白如胶原、层粘连素、纤维结合蛋白的某些特殊肽链序列，正常情况下它们以无活性的酶原形式分泌，通过蛋白水解切断反应在细胞外被激活，也就是说酶原被水解，脱掉一定分子量的肽链后变成具有活性的酶。根据其功能分类如下：①Interstitialcollagenase(间质胶原酶)，1962年发现，又分为成纤维细胞型-----MMP-1；和中性粒（白）细胞型-----MMP-8,胶原酶 的前体分泌（前胶原酶）激活因子在蛋白酶及有机泵作用下激活，在最适条件（25℃）下，间质胶原酶选择性的作用于肽链中甘氨酸－异亮氨酸肽键和α2肽链中的甘氨酸－亮氨酸肽键，主要降解Ⅲ、Ⅰ、Ⅱ型胶原。②Stromelysin（基质溶解素）：又称蛋白多糖酶或中性金属酶Ⅳ，可分为分解素1、2、3分别对应MMP－3、MMP－10、MMP－11，还有MMP－7（Matrilys）,降解成分有Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ型胶原。③Gelatinase（明胶酶）包括明胶酶A---MMP－2、和明胶酶B---MMP－9，作用底物有：Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型胶原、明胶、纤维结合蛋白。④其他：如金属弹性蛋白酶MMP－12和MT－MMP。它们有四个共同特点：①其结构及氨基酸序列基本相同；②都能被TIMPs所抑制；③均以没有活性的酶原形式分泌；④均能降解一种或多种细胞外基质成分。
随后James.等又根据上面的实验结果，通过免疫组化证明以上几种PGs确实能使睫状肌细胞外间质中的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维结合蛋白、层粘连素以及Laminin-3降解，并且也与PGs的浓度和作用时间呈正相关。明确了金属蛋白酶与睫状肌细胞外基质降解的相关性。此外这些酶还引起非MMPs的细胞外蛋白酶对细胞外基质成分的酶解，导致睫状肌细胞外基质的降解，使细胞外间隙增宽，从而降低葡萄膜巩膜径路的液压阻力，终使葡萄膜巩膜外流增加，这一发现解释了前列腺素的部分降压作用。最近他们对人眼中MMP－1的分布进行了定位研究，结果显示MMP－1主要分布在包括葡萄膜巩膜通路、虹膜、睫状肌无色素上皮、角膜内皮等的眼前节，这些也支持葡萄膜巩膜通路的功能受MMPs调控的观点。（M7）前列腺素不仅在眼部有此作用，在其它器官我们也发现前列腺素活性的增加同样引起类似的水解酶活性升高，如女性产后宫颈复旧。
最近又有实验发现PGF2α作用于体外培养的人睫状肌细胞引起剂量依赖性的细胞内钙的外流。平滑肌细胞内钙的动员与原癌基因c-fos活化有关。c-fos的基因表达产物---c-Fos---在调控一些真核细胞基因的启动子和增强子中起关键作用。而James D利用体外培养的人睫状肌细胞观察c-fos与PGF2α及17-phenyltrinor-PGF2α的关系，发现PGF2α的应用可引起快速的短暂的剂量依赖性的c-fos的基因产物增加。除此之外，c-fos的活化与trasin的转录相关，而trasin所编码的蛋白是基质溶解素，它可以降解细胞外基质的糖蛋白、纤维粘连素、层粘连素等；另外，c-fos诱导胶原酶的转录活化。这两种酶可使不同种类的细胞外基质成份改变，因此，c-fos活化诱导这些酶的分泌增加可以解释PGF2α及其衍生物所致的睫状肌ECM的重建。
除了c-Fos，另外还有一些因子的活化在房水外流调控也可能起着重要作用。例如：c-Fos与c-Jun相互作用调控胶原酶的表达，因而c-Jun表达的改变也很重要。最后，ECM成分的改变反应了一系列与之相关的变化，包括ECM成分的合成与组合的变化，降解酶如胶原酶，基质溶解素的合成与活性的改变，以及那些调控这些酶活性的因子的合成。
2：睫状肌的松弛
为了进一步明确前列腺素的降压作用是否由葡萄膜巩膜外流率改变，Gabelt BT应用放射性碘蛋白为示踪剂灌注，测定葡萄膜巩膜通道的示踪剂在组织中的浓度，比较其在眼部各部的的含量，从而计算流经前房到葡萄膜巩膜通路的量来测定葡萄膜巩膜外流参数，发现在单眼点用PGF2α的猴眼上，葡萄膜巩膜外流率在治疗眼高于对照眼的60％。Crawford K等在猴眼局部点用PGF2α之前点用匹罗卡品，结果匹罗卡品完全阻滞了前列腺素的降压作用，说明匹罗卡品收缩睫状肌，阻止了房水经睫状肌间隙流经葡萄膜巩膜通路。
电子显微镜检查在应用前列腺素局部点用的猴眼，显示睫状肌间的间隙增大，细胞外物质从这些间隙中消失；在前列腺素治疗12小时后，眼压恢复正常的猴眼，电镜下可见睫状肌间隙恢复正常，单肌束变厚。此外有实验显示PGF2α及衍生物不但可以松弛体外培养的猫、牛眼睫状肌，对人眼睫状肌也有松弛作用。John F.也证实PGF2α可以使新鲜的离体猴眼睫状肌松弛（PG2）。这些发现也证实了前列腺素的降眼压机制在于睫状肌松弛，肌间隙增宽，使房水导向葡萄膜巩膜通路增加。
所以现在认为前列腺素的降压机制分为两部分：1用药后即刻产生的降压作用是由其所引起的睫状肌松弛产生的；2其对睫状肌细胞内MMPs的诱导和激活，导致肌细胞外基质的降解和重组，近而增加房水从葡萄膜巩膜径路的流出解释了前列腺素产生的持续降压现象。
众所周知如果睫状肌的紧张状态受到影响会产生屈光和调节的改变，但是Norika Otsuka等人对10位（18只眼）20－31岁的无屈光不正的正常受试者在应用Rescula前和用后1、2小时，分别测量眼压、屈光状态和调节反应，结果发现Rescula虽然引起明显的眼压下降，但对调节系统的影响却仅仅表现为一个休息状态下的远视点的轻微移动，所以就这样的实验结果而言，证明Rescula并不能松弛睫状肌，至少让我们很难相信Rescula的降压作用是睫状肌松弛所为。另外Goh等报道：受PGF2α作用的猫眼睫状肌所产生的松弛程度还不到PGE2的1/4，这也不支持睫状肌松弛理论。但是睫状肌细胞外基质缺失理论又不能解释其立即引起眼压显著下降的现象。所以说我们对前列腺素的降压机制还需作进一步研究。（UF2）
五：结束语
大量的临床研究证明前列腺素类降眼压剂具有如下优点：①使用方便，Rescula每日两次，而Xalatan只需一次；②起效快、作用时间长，Rescula的作用可持续10小时，后者则超过24小时；③降眼压能力强，Xalatan可使青光眼患者的眼压降低20％－40％；④副作用少，除了少数患者出现结膜充血等现象，到目前为止，这两种药物在诸多临床实验中尚无全身性副作用的报告，尤其是Rescula在此方面更表现出极佳的安全性；⑤与其它多种降眼压制剂合用有联合降眼压的作用，特别使用于难以控制眼压的患者。现在此类药物正日益受到人们的重视，它的出现大大推动了青光眼药物治疗的发展。 |
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