【关键词】 肝细胞生长因子；增生性玻璃体视网膜病变；视网膜色素上皮细胞
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)属于纤溶酶原依赖性的生长因子家族，是一种间质来源的多效性生长因子，它作为一个旁分泌或内分泌介质，具有促细胞分裂、增生、迁移以及分化等广泛的生物学活性，通过上皮间质的相互作用，在胚胎发生、血管生成、组织器官再生、创伤愈合、形态发生和肿瘤形成过程等方面发挥重要作用。目前HGF在增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)发生发展中的作用备受关注，现就其研究进展综述如下。
1 PVR的发病机制
PVR是裂孔性视网膜脱离及其视网膜复位手术后的并发症,也是手术失败的主要原因。它以视网膜前、后形成细胞结构的膜为特点,膜的收缩造成视网膜的固定皱褶。
PVR发生发展中的具体机制，目前还未能完全明了，但是大多数人公认的PVR发病机制是一个细胞介导的病理过程〔1〕。有研究表明，PVR的细胞成分是多源性的，它们包括视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelialium，RPE)、神经胶质细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、玻璃体细胞,甚至还有炎性细胞〔2〕。视网膜色素上皮细胞是导致PVR形成的主要细胞，且细胞外基质对RPE细胞的形态和行为有重要作用〔3〕。目前的研究表明，PVR是由于视网膜裂孔形成、长期视网膜脱离、外伤或手术时的冷凝等原因导致组织损伤，血视网膜、血房水屏障破坏，血清中的各种生长因子以及炎症产生的炎症因子促进基质金属蛋白酶的大量转录，导致细胞外基质的降解，故RPE从基底膜脱离，并通过基底膜迁移至玻璃体和视网膜下腔，与神经胶质细胞、成纤维细胞、巨噬细胞一起增殖、转分化、收缩，在视网膜前、后面及玻璃体内形成可以收缩的细胞性膜，从而导致PVR的形成〔4～8〕。
2 HGF的生物学特性
HGF在1986年从鼠的血小板分离纯化〔9〕。1989年被完全纯化并分子克隆表达成功〔10，11〕。人HGF基因约70 kD,有18个外显子和17个内含子,定位于7号染色体,由728个氨基酸构成的单链分子衍生而成。HGF的活性形式是由分子量分别为69 kD的α链和34 kD的β链经过二硫键连接形成的异二聚体。α链有4个功能域,β链则由1个无功能的丝氨酸蛋白结构域构成。HGF与肝素有很强的亲和性，对DNA酶和RNA酶均不敏感,蛋白酶可使其失去活性。HGF具有高度同源性,不同来源和不同种属的HGF结构基本相似。
HGF 受体是由原癌基因cmet编码产生的一种与酪氨酸激酶相关的受体，由暴露于细胞外的50 kD的α链及跨膜的145 kD的β链组成。HGF和cmet受体结合后，酪氨酸残基自动磷酸化，激活受体的酪氨酸激酶区。酪氨酸残基的磷酸化募集了细胞内的信号分子，信号分子相互偶联形成多个复合体，不同的复合体与cmet受体不同的位点结合，诱导相应的生物学效应〔12〕。
HGF作为多效性生长因子，具有促进血管内皮细胞增生和新生血管形成的作用，且不论在体内还是体外试验，HGF的血管生成活性比血管内皮生长因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）更为强大〔13〕。HGF 还可促进组织细胞的发生、生存和再生，是组织发展、重建、重塑过程中重要的形态学调控因子。HGF 与其受体特异性结合后，诱导受体发生构象改变，导致细胞分裂、分化增加，运动、迁移能力增强，从而发挥促有丝分裂、促运动和组织器官形态发生等生物学活性。
3 HGF 在PVR 中的作用
大多数学者认为RPE细胞是PVR 膜形成的主导细胞,是PVR纤维增殖膜的关键组成成分，同时也证实PVR的发生机制与包括HGF在内的多种细胞因子有密切关系。
RPE 细胞可同时分泌HGF 并表达其受体。He等〔14〕认为RPE 细胞可分泌HGF，巨噬细胞也可产生HGF，单核细胞在受到炎性因子的刺激下HGF受体的表达量明显增强，HGF 与受体结合后可促进单核细胞的浸润及向巨噬细胞转化〔15〕。还有研究表明RPE 细胞以及血管内皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞均可产生和释放HGF,且已发现RPE 细胞存在HGF 受体cmet〔16〕。RPE 细胞可同时分泌HGF 并表达其受体，可能是多种细胞因子促使了RPE 细胞分泌HGF，产生的HGF 又通过自分泌或旁分泌方式作用于RPE 细胞上的HGF受体，导致RPE 细胞活化〔17〕。在体外培养的人RPE 细胞中，二者在蛋白和分子水平均有表达，RPE 细胞表达HGF 受体是HGF 对RPE 细胞产生作用的基础。除了RPE 表达HGF 外，在碱性成纤维细胞生长因子和血清等作用下，视网膜外层膜的神经胶质细胞也同时表达HGF 及其受体cmet,并且在PVR 的不同阶段，HGF 和神经胶质细胞的共表达比RPE 细胞多〔18〕。
研究表明，HGF 在RPE 细胞从稳定状态到迁移、增生状态转化的过程中起到重要的作用，因而其具有的这种类似于成纤维细胞的作用，可能在RPE 细胞从上皮向间充质转化的过程中起重要作用〔19〕。在PVR的病理过程中，玻璃体中HGF 的含量随着PVR 病程的发展而增加。国内有学者研究发现,病情较重的PVR 患者玻璃体中的HGF 含量明显高于其他患者玻璃体的HGF含量，除眼组织自分泌产生的内源性HGF 外,随PVR 病情的延长,血视网膜屏障的破坏程度不断加重,HGF 较易直接渗入玻璃体内，也使炎性细胞更易直接侵入眼内，局部释放HGF，可能也是玻璃体HGF浓度增高的原因之一〔20〕。Mitamura 等〔21〕检测发现，PVR 玻璃体HGF 质量浓度升高,但未对PVR 进行具体分级研究，Briggs 〔22〕则比较系统地研究了HGF 与PVR 的关系，认为处于PVR 初期患者玻璃体HGF 含量明显高于不伴有PVR 者，且随着病变的发展而升高。
HGF以及HGF受体在PVR 增生膜中均有表达。Hinton等〔23〕对PVR增生膜进行研究发现，PVR 增生膜中HGF/HGFR 表达增强，且HGF 表达量在增生膜的细胞成分区明显高于纤维成分区。
王方等〔24〕模拟了孔源性视网膜脱离术中的冷凝治疗过程,显示冷冻处理后的RPE细胞在体外、体内分泌HGF水平均增高，并发现替德肝素能够抑制冷冻引起RPE细胞的HGF高表达，从而具有预防PVR的作用。
对增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)与HGF的关系，Nishimura等〔25〕做了比较系统的研究，认为PDR 患者血清中HGF 浓度升高，并与视网膜新生血管生成的严重程度相关，而且血清中HGF 可作为视网膜血管损害及糖尿病视网膜病变出现和发展的重要指标。Shinoda 等〔26〕通过对糖尿病视网膜病变患者前房HGF 水平定量测定，认为HGF 在糖尿病视网膜病变的发展过程中起重要作用。
4 展 望
综上所述，PVR 是一个多细胞、多细胞因子参与的损伤愈合过度修复的过程，其具体的发生发展机制以及治疗方法尚在继续探索之中，而基因治疗似乎成为治疗PVR 的一种有效方法。HGF 作为一种多效性生长因子，其本身及受体在RPE 细胞、PVR 玻璃体及增生膜中均有表达，参与了PVR 的形成和发展。通过对PVR中HGF的进一步深入研究，可能对PVR的病因及治疗有所突破。
【参考文献】
1 Glaser BM，Cardin A，Biscoe B.Proliferative vitreoretinopathy the mechanism of development of vitreoretinal traction 〔J〕.Ophthalmology，1997；36 (7):97.
2 Tsanou E，Loachim E，StefaniotouM,et al.Immounohistochemical study of angiogenesis and proliferative activity in epiretinal membranes〔J〕.Int J Clin Pract，2005；59 (10):1157.
3 Alge CS，Suppman S，Priglinger SG，et al.Comparative proteome analysis of native differentiated and cultured dedifferentiated human RPE cells 〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci，2003；44 (8):3629.
4 Liou GI，Pakalnis VA，Matragoon S，et al.HGF regulation of RPE proliferation in an IL1beta/retinal holeinduced rabbit model of PVR〔J〕.Mol Vis，2002；20(8):494501.
5 Eichler W，Friedrichs U，Thies A，et al.Modulation of matrix metalloproteinase and TIMP1 expression by cytokines in human RPE cells〔J〕. Invest Ophthalmol Vis Sci，2002；43:176773.
6 Yashinori M，Shionbu T，Akira M，et al.Hepatocyte growth factor levels in the vitreous of patients with proliferative vitreoretinopathy〔J〕.Am J Ophthalmol， 2000；129(5):67880.
7 Fuke H，Saitou Y，Nakano T，et al.Matrix metalloproteinase，hepatocytegrowth factor，and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase during human liver regeneration〔J〕.Liver Int，2006；26:3801.
8 Ioachim E，Stefaniotou M，Gorezis S，et al.Immunohistochemical study of extracellular matrix components in epiretinal membranes of vitreoproliferative retinopathy and proliferative diabetic retinopathy〔J〕.Eur J Ophthalmol，2005；15(3):38491.
9 DiazGil JJ，Escartin P，GarciaCanero R，et al.Purification of a liver DNAsynthesis promoter from plasma of partially hepatectomized rats〔J〕. Biochemistry，1986；235(1):4955.
10 Zarnegar R，Michalopoulos G.Purification and biological characterization of human hepatopoietin A，a polypeptide growth factor for hepatocytes〔J〕.Cancer Res,1989；49(12):331420.
11 Nakamura T，Nishizawa T，Hagiya M.Molecular cloning and expression of human hepatocyte growth factor〔J〕.Nature,1989；342(6248):4403.
12 Komada M，Kitamura N.The cell dissociation and motility triggered by scatter factor/hepatocyte growth factor are mediated through the cytoplasmic domain of the cmet receptor〔J〕.Oncogene，1993；8(9):238190.
13 Taniyama Y，Morishita R，Aoki M，et al.Therapeutic angiogenesis induced by human hepatocyte growth factor gene in rat and rabbit hind limb ischemia models:preclinical study for treatment of peripheral arterial disease〔J〕.Gene Ther，2001；8:1819.
14 He PM，He S，Garner JA，et al.Retinal pigment epithelial cells secrete and respond to hepatocyte growth factor 〔J〕.Biol Res，1998；249:2537.
15 Beilmann M，van de Woude GF，Dienes HP，et al.Hepatocyte growth factorstimulated invasiveness of monocytes〔J〕.Blood，2000；95 (12):39649.
16 Liao HL,Wei JC.Expression of subretinal fluid hepatocyte growth factor and proliferative vitreoretinopathy〔J〕.Intern J Ophthalmol，2005；4(5)：2213.
17 Lashkari K，Rabimi N，Kazlauskas A.Hepatocyte growth factor receptor in human RPE cells:implication in proliferative vitreoretinopathy〔J〕. Invest Ophthalmol Vis Sci,1999；40:14956.
18 Hollborn M，Krausse C，Iandiev I，et al.Glial cell expression of hepatocyte growth factor in vitreoretinal proliferative disease〔J〕.Lab Invest，2004；84:96372.
19 Lashkari K，Hirose T，Yazdany J.Vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor levels are differentially elevated in patients with advanced retinopathy of prematurity 〔J〕.Am J Pathol,2000；156:133744.
20 黄 玲，惠延年，徐 磊，等.增生性玻璃体视网膜病变玻璃体中肝细胞生长因子的变化〔J〕.第四军医大学学报，2002；23( 14):1300.
21 Mitamura Y，Takeuchi S，Matsuda A，et al.Hepatocyte growth factor levels in the vitreous of patients with proliferative vitreoretinopathy〔J〕.Am J Ophthalmol，2000；129(5):67880.
22 Briggs MC，Grierson I，Hiscott P,et al.Active scatter factor (HGF/SF) in proliferative vitreoretinal disease〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,2000；41:3085.
23 Hinton DR，He S，Jin ML，et al.Novel growth factors involved in the pathogenesis of proliferative vitreoretinopathy〔J〕.Eye，2002；16:4228.
24 王 方,宋正宇,陶晓锋.替德肝素抑制冷冻后视网膜色素上皮细胞分泌肝细胞生长因子的研究〔J〕.中华眼科杂志,2005；41(2):1069.
25 Nishimura M，Nakanno K，Ushiyama M，et al.Increased serum concentration of human hepatocyte growth factor in proliferative diabetic retinopathy〔J〕.Clin Endocrinol Metab,1998；83:1958.
26 Shinoda K，Ishida S，Kawashima S，et al.Comparison of the levels of hepatocyte growth factor in aqueous fluid and serum with grades of retinopathy in patient with diabetes mellitus〔J〕.Br J Ophthalmol，1999；83:8347.
| 
网友评论：（只显示最新10条。评论内容只代表网友观点，与本站立场无关！）