| 目的：先天性白内障是儿童常见的致盲疾病，发病机制复杂，约1/4~1/3有家族性，常染色体显性遗传是最常见的遗传方式。为了进一步探讨白内障发病机制，我们收集了三个白内障显性遗传家系，对其致病基因和致病机理做了研究。材料与方法：随访一个皮质性白内障大家系和两个核性白内障小家系，采集血样标本及临床资料提取全血DNA。首先选取13个白内障已知基因，在每个基因周围选定3-4个微卫星标记，共46对，用于排除定位。排除已知基因后，行全基因组扫描，进行候选致病基因的定位。基因分型使用ABI Prism GeneMapper v 3.0软件，用LINKAGE v.5.10软件包中的MLINK 程序计算LOD值进行致病基因的初步定位，从连锁区域选择更多STR标记进行精细定位。在致病基因侯选区域选择侯选基因，设计PCR引物扩增侯选基因的编码序列，以DNA测序法直接进行突变筛查寻找突变的基因。系谱图和单体型的构建借助Cyrillic v.2.1软件。结果：皮质性白内障家系致病基因定位于3q26.3-qter（Zmax=6.34,=0，D3S1602），精细定位及单体型分析表明致病基因位于D3S1571 和 D3S3570之间大约2.8Mb的物理距离。筛查致病基因发现CRYGS一个杂合性突变1619G→T (AC068631)，导致第18位氨基酸由Gly Val 。两个核性白内障家系致病基因分别定位于1q21.1（Zmax=2.44,=0，D1S1167），13q11-12（Zmax=1.63,=0，D13S1326）。此区域有两个已知的白内障致病基因GJA8和GJA3，针对这两个基因进行突变筛查，发现GJA8 第二外显子杂合性突变191 T G (AF217524), 导致第64位氨基酸由Val Gly。GJA3第134 G C (AF075290)突变，使第45位氨基酸由Trp Ser 。三个家系的致病基因突变点在170个正常个体中均未发现，排除了多态性的可能。结论：首次在人类中发现CRYGS突变G18V，另外发现了GJA8基因的第五个突变V64G，GJA3基因的第七个突变W45S。研究结果将有助于阐明儿童白内障形成机制之一，有助于揭示晶状体生长发育的机理，并为老年性白内障的发病机制提出新的见解。我们还需要进一步的研究突变氨基酸在晶状体纤维形成中的作用和长期的稳定性，以及白内障基因型和表现型的关系。
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