目的 高度近视是一种与遗传有关的复杂的疾病。迄今发现的候选基因极少经过功能验证。本研究的目的是寻找高度近视的易感基因，并对其进行生物学功能研究。
方法 为了获得候选基因，我们先采用一个汉族人群（507例高度近视和294例对照）的DNA池进行了全基因组关联（GWA）分析，随后通过其他两个汉族人群样本（台湾：2014例；四川：1099例）进行独立样本重复验证。确定PDE4B基因为候选基因后对其进行进一步的功能研究。免疫荧光实验观察PDE4B在眼的分布情况。对正常和形觉剥夺豚鼠行结膜下注射PDE4抑制剂rolipram，检测实验前后屈光度和眼轴参数，了解PDE4B对豚鼠屈光的影响。在电镜下观察豚鼠巩膜胶原纤维的变化情况。
结果 通过GWA研究发现PDE4B基因的一个内含子单核苷酸多态性与高度近视相关(rs10889602, p = 0.0198)，并在另两个汉族人群样本中得以验证 (pcombine = 3.7×10-3， Meta分析)。PDE4B在豚鼠视网膜和巩膜均有表达，形觉剥夺性近视眼巩膜中PDE4B的表达量较对侧眼降低，在PDE4家族的其他成员（PDE4A, C, D）中并没有观察到这一现象。结膜下注射PDE4抑制剂rolipram抑制PDE4B活性可以诱导的正常豚鼠形成近视，并可增大形觉剥夺性近视形成量。在同时给予形觉剥夺和rolipram注射的实验眼中，我们还观察到巩膜胶原纤维直径变细的现象。
结论 通过GWA研究和相关的功能分析证明PDE4B基因是一个高度近视的易感基因。PDE4B可能通过影响巩膜胶原促进近视的发展。 |
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