颅内神经去支配疾病的遗传背景

在神经眼科和眼球运动领域中，人们已经发现一部分疾病具有明确的遗传背景，其中最典型的疾病为与先天性颅内神经去支配相关的一组疾病（CCDDS）。CCDDS包括了下述疾病。1）先天性眼外肌广泛纤维化（Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles, CFEOM）包括了四种先天性遗传斜视疾病：CFEOM1型，CFEOM2型，CFEOM3型和Tukel综合征。这些疾病的共同特点是先天性的非进行性的眼肌麻痹，可伴随上睑下垂。这些疾病的原发病理改变出现于第三、四颅神经（动眼神经和滑车神经）、神经核以及它们所支配的肌肉，包括上、下、内直肌、下斜肌，提上睑肌（动眼神经支配）和上斜肌（滑车神经支配）。一般来说，患者眼球垂直运动严重受限，而水平运动的限制有较大的个体差异。目前已知的与CFEOM想连锁的遗传位点包括FEOM1、FEOM2、FEOM3、 FEOM4和Tukel。这些位点处于不同的染色体区、对应了不同的疾病亚型。在上述五个遗传位点中，已经有两个致病基因被确认：KIF21A基因和PHOX2A基因。KIF21A基因突变引起CFEOM1和3型；PHOX2A基因引起CFEOM2型疾病。这里值得指出的是，KIF21A蛋白包括头部运动蛋白域、茎部超螺旋结构和尾部C端蛋白域组成。已知的突变大多位于茎部超螺旋结构中。我们研究中发现的新突变84C>G是目前唯一位于头部运动蛋白域的突变，为解释发病机制提供了重要新思路。2）Duane眼球后退综合征（Duane Retraction Syndrome，DRS）是一种先天性的非进行性的眼肌麻痹。DRS的发病率此疾病的原发病理改变为第六颅神经（外展神经）、神经核以及它所支配的肌肉—外直肌。DRS患者大多数是散发的，没有家族史，少部分患者为家族遗传性单纯DRS。CHN1基因是目前已知的唯一的DRS致病基因。CHN1基因杂合突变可引起散发和家族遗传性单纯DRS。3）Moebius综合症又称先天性外展神经和面神经麻痹综合症。Moebius综合症多为散发病例，少有家族性遗传。其遗传形式多样，有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、伴X性连锁隐性遗传,外显率为2%。目前，常染色体显性遗传的Moebius综合症已被定位于13号染色体q12.2-q13区间内。4）水平注释性麻痹伴进行性脊柱侧弯（HGPPS）为常染色体隐性遗传病症，其突变位点定位在11号染色体q23-q25区间的ROBO3基因上。上述这些遗传研究对于我们在今后分析、诊治和预后神经眼科相关的眼球运动疾病中有重要的帮助。