家族性青光眼的基因筛查与临床意义

青光眼早期诊断、早期干预，效果良好，有望终止病情进展、保存患者视力，避免不可逆性视功能损害。目前临床上的早期诊断属于“阈值期”诊断，而理论研究中的早期诊断则致力于实现青光眼“阈值前期”诊断。本研究团队在青光眼遗传学以及分子发病机制等方面开展了深入系统研究，通过基因组扫描与筛查，在我国开角型青光眼家系（GZ.1家系以及PN.1家系）中鉴定出MYOC基因Pro370Leu突变，该突变型分布广，致病性强，临床表型严重；在以上家系中通过基因筛查，实现了基因诊断，将诊断提前至阈值前期前5-9年，并对家系患者具有预警作用；对突变携带者进行长期密切随访，观察到眼压的升高早于临床可检测到的视神经结构与功能的异常，从而证实眼压的准确监测与控制对青光眼的早期诊断与干预具有重要临床意义；进一步研究发现Pro370Leu突变型MYOC蛋白以积聚体形式存在于小梁细胞胞浆内，激活内质网应激关键分子伴侣（GRP78以及PDI）表达上调，并产生细胞毒性；其后发现POAG患者小梁细胞内质网应激的反应能力下降，GRP78表达受抑制，导致小梁细胞对损伤性刺激的敏感性增强，POAG患者小梁细胞GRP78可能与MYOC蛋白存在相互作用，共同导致小梁细胞凋亡，该结果证实无论开角型青光眼散发患者还是家系患者中内质网应激均与小梁细胞损伤密切相关，从而揭示内质网应激作为家族性与原发性开角型青光眼发病机制中存在的共同节点，通过对小梁细胞内质网应激反应的上下游分子信号通路以及调控因子进行深入研究，将有助于确定开角型青光眼早期干预的特异性分子靶标，并为探索小分子肽、蛋白质量控制等干预手段的有效性，最终实现在细胞水平逆转青光眼病理变化提供重要依据。