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| 青光眼分子遗传学研究进展义 |
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作者：佚名 文章来源：网络分享 点击数：12596 更新时间：2013/4/25 17:19:48 
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人眼中CYP1B1 mRNA在虹膜和睫状体中的水平相对高于角膜、视网膜色素上皮和视网膜。免疫组化分析提示CYP1B1蛋白表达在人胎儿和成人眼中小梁网是缺失的，但是在睫状体非色素上皮细胞和视网膜中出现。不过也有证据表明，CYP1B1的转录产物在成年人的小梁网cDNA基因库中能测到。在鼠和人眼中都有CYP1B1的保守表达，在眼各个组织中的表达不同，胎儿眼中表达高于成人，在眼的功能和发育过程中起作用。睫状体上皮CYP1B1的改变会导致重要内源性底物代谢的降低和缺失，从而引起发育缺陷。在青光眼患者中，睫状体基因表达的突变可以直接导致眼内压的异常升高，或者中断正常的小梁网发育过程从而间接地影响房水的流出。通过睫状体衍生调节因子的代谢作用参与这些过程，从而影响IOP。CYP1B1可能是眼部发育相关的某种内源性底物的重要代谢酶，如花生四烯酸类物质经CYP1B1催化后的代谢产物通过抑制眼前节上皮细胞Na＋-K＋-ATP酶的活性，从而调节角膜透明性和房水分泌。其组织特异性与眼前节的形态发育及功能形成密切相关，从而可能参与PCG的发生发展。
（三）CYP1B1基因的突变研究
CYP1B1 自发现之日起，在各人种人群先天性青光眼的筛查中不断发现新的突变。与其他3个青光眼相关致病基因（MYOC、OPTN和WDR36）一样，CYP1B1的突变率在具有家族史的患者中明显高于散发病例。在家族性病例中，CYP1B1的突变率从100%（斯洛伐克吉普赛人）、92%（沙特阿拉伯）到55.6%（巴西）。对于散发病例CYP1B1的突变率则从41.7%（巴西）、37.5%（印度）、34%（摩洛哥）、33.3%（印度尼西亚）、22.3%（欧洲）到20%（日本）。
CYP1B1绝大多数的致病突变为纯合突变或复合杂合突变，偶尔也有报道单纯杂合突变发病者。据统计CYP1B1的突变共有82个（表2）。
表2列出了从PCG、PA、RA和POAG患者中发现的82个变异。包括46个错义突变、10个无义突变、16个缺失、8个插入和（或）重复和2个同义突变。大约1/3的突变是基因插入或者缺失造成的，说明CYP1B1对于复合事件有较高的易感性。在POAG，PA和RA患者中CYP1B1突变比最初想象的具有更宽范围的临床表型。在PCG中，通过遗传连锁分析和突变扫描，CYP1B1最初被定位于GLC3A上。研究表示：CYP1B1是Peters′异常的一个致病因素，在这些患者中有4个位点的突变（Trp57stop、Met1Thr、Pro118Thr和Arg368His）和一个缺失（g.7889～7910缺失，R355～A358缺失）。另有证据表明，CYP1B1在病理生理学机制上和PCG以及其他的眼前节发育不良是相同的。
研究发现，Rieger′s 异常中存在CYP1B1基因的突变（Trp57stop、g.4832～4834缺失、g.4838～4840缺失和g.8037～8046重复）。在PCG和POAG分离的特定家系中，这两种形式的青光眼可能具有相同或重叠的CYP1B1介导的病理生理学机制。有研究揭示，在同一个家系中PCG和POAG的变异共存。此外，CYP1B1和MYOC变异的二基因遗传导致的表型出现在更多报道中，提示CYP1B1可能是MYOC基因的修饰因子。但是，236个无关的法国高加索人POAG患者中的11个有CYP1B1的突变但MYOC基因没有突变。这些个体为青年或者中年发病，发病时间显着早于那些没有携带CYP1B1突变基因的患者。除了一个无义突变，所有的这些突变都可以在PCG病例中检测到。对印度人群的研究发现，200个POAG患者中的9个患者具有6个CYP1B1的突变。在这些突变中，其中1个是新发现的纯合突变（Arg523Thr），3个是以前在PCG患者中报道过的（Trp57Cys、Glu229Lys和Arg368His），2个是新发现的杂合突变（Ser515Leu和Asp530Gly）。
在一个青少年发病的POAG家系中（缺少MYOC或OPTN突变）检测到了Arg523Thr，这个位点与疾病共分离，是一种常染色体隐性遗传方式。在这个研究中检测到了在CYP1B1区域中所有新发现的突变（Arg523Thr、Ser515Leu和Asp530Gly），没有包含PCG或其他眼前节发育不良中的错义突变。Chen等在一个中国发育型青光眼家系中发现，两个CYP1B1的SNPs （Arg48Gly和372-12 C>T）在所有的患者中都被检测到，可能与MYOC基因的杂合突变Pro370Leu一起，对该家系的发育型青光眼共同作用。这些研究都提示CYP1B1在PCG和其他眼前节发育不良中起的致病作用比最初想象的更为重要，修饰POAG的病理发生过程，或者在一些条件下直接就是导致JOAG的主要原因。
近两年来，CYP1B1又有多个突变被发现与青光眼相关。Huang等在一例PCG患者上发现在CYP1B1基因的第二外显子上有c.C319G、L107V两个错义突变，在其他的PCG患者上发现4个SNPs，分别为R48G、A119S、V432L和D449D 。
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