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| 青光眼分子遗传学研究进展义 |
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作者：佚名 文章来源：网络分享 点击数：12599 更新时间：2013/4/25 17:19:48 
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一、青光眼相关基因的定位
最常见的青光眼类型是POAG，全世界范围内有超过3500万人受到影响。POAG的特点是杯盘比进行性加大，相应地出现进行性的视野缺失，如果不治疗，会导致失明。POAG患者的亲属患该病的频率更大，表明该病可能受遗传因子影响。另外，吸烟、糖尿病和近视也是危险因素。根据发病时间的不同，POAG又分为青少年发病的POAG（juvenile open-angle glaucoma，JOAG）和成年发病的POAG。JOAG（发病年龄3～35岁）伴有高眼压、视野缺损及视盘损害，需要早期手术治疗。典型表现为常染色体显性遗传，而成年发病的POAG在遗传学上表现为复杂特性。Fan等报道，迄今至少已经发现22个基因位点与POAG相关联，其中14个基因位点被命名为GLC1A～GLC1N（表1）。目前从这些位点中只鉴定出3个致病基因，即myocilin（MYOC/GLC1A）、optineurin（OPTN/GLC1E）和WD repeat domain 36（WDR36/GLC1G）。一部分POAG遵循孟德尔遗传定律，还有相当大一部分起因于几个基因的变异，每个基因都起了一小部分的作用。
除了致病基因，至少还有16种POAG相关基因，包括载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）、视神经萎缩1（optic atrophy 1，OPA1）、肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和细胞色素P4501B1（cytochrome P450 family 1，subfamily B，polypeptide 1，CYP1B1）等。在JOAG患者中，CYP1B1最初被认为是MYOC表达的修饰基因。但最近的研究表明，CYP1B1在JOAG中起重要的作用，CYP1B1的突变可能与POAG的严重程度有关。
此外，CYP1B1是迄今惟一发现的PCG致病基因，位于2p21（GLC3A）（表1）。另外两个PCG基因位点是位于1p36的GLC3B和位于14q24.3～q31.1的GLC3C，但尚未鉴定出致病基因。PCG虽然少见，但却是婴幼儿中最常见的青光眼类型。超过80%的病例出现在1岁之内，多为小梁网以及前房角发育缺陷。PCG患者临床所见的典型症状为由于高眼压而造成的泪眼、畏光、角膜水肿和牛眼。如果不治疗，升高的眼压将很快导致轴突损失以及视力永久丧失。60%～80%的病例为双眼发病，男性的发病率比女性高（分别为65%与35%），主要表现为具有可变外显率的常染色体隐性遗传。
二 、MYOC/TIGR基因与青光眼
小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白（trabecular meshwork induced glucocorticoid response protein，TIGR）基因的发现最初源于对激素性青光眼的观察。20世纪40 年代发现糖皮质激素有抗炎作用后，很快被用于炎性眼病的治疗。Francois于1954年提出了皮质类固醇性青光眼即激素性青光眼的概念。此后陆续有报道提示激素（包括全身应用）与眼压升高及医源性青光眼的关系密切。有研究者分别通过群体观察证实局部使用激素一定时间后，可持续引起房水引流下降、眼压升高。此现象亦可出现于正常人群。根据眼部对局部使用激素引起的眼压反应不同，可将人群分为三类：高眼压反应者（占4%～6%），中度眼压反应者（约占33%） 及无反应者。由此推测眼部对激素的不同反应由一个隐性基因控制，并可遵循孟德尔遗传规律。除人类外，在兔、猫、狗及其他灵长类动物，同样观察到类似的激素性青光眼反应。在糖皮质激素诱发的开角型青光眼（glucocorticoid-induced glaucoma，GIG）研究中表明，局部使用皮质类固醇眼液的反应具有遗传性。敏感人群可能在使用皮质类固醇几小时后出现反应，有的可达几个月，甚至几年。而急性或慢性的糖皮质激素诱导的青光眼均对停用激素有效，但发病机制尚不清楚。
Polansky等在20世纪80 年代初针对个体间对激素反应的差异进行探讨，提出环境及遗传因素双重作用的假设，并率先将人类小梁细胞作为靶细胞对激素的作用进行了深入研究。人类小梁组织是房水排出的主要途径，亦是房水流出生理性或药理性调节的重要部位。其中小梁细胞及其细胞外基质起十分重要的作用。早期研究即显示小梁细胞在维持正常房水排出阻力的作用，以及小梁细胞参与形成小梁组织导致房水排出阻力增加的病理变化。随着年龄增长，小梁细胞数量减少，而体积呈代偿性增大以覆盖小梁基质。小梁细胞的生理功能、病理变化以及对一些导致房水排出受阻的病理因素（环境因素） 的反应，在青光眼发病机制的研究中具有十分重要的意义。
（一） MYOC/TIGR基因的克隆
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