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| 青光眼分子遗传学研究进展义 |
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作者：佚名 文章来源：网络分享 点击数：12594 更新时间：2013/4/25 17:19:48 
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Nguyen等和Polansky等于1997年从地塞米松处理的小梁细胞中分离出TIGR基因。同年，Kubota等[6]从人类视网膜cDNA文库中分离出与TIGR 基本一致的基因，编码为55 kDa酸性蛋白，该基因序列中存在与肌球蛋白的同源区，故命名为myocilin。后来又有研究者从人类睫状体cDNAs文库中分离出一组克隆，其中CBS-670与TIGR基因完全一致，其mRNA可表达于睫状体、虹膜、心脏及骨骼肌。该基因已先后从人类小梁细胞、视网膜及睫状体中分离，并可在多种组织中测出其表达，然而由激素诱导小梁细胞表达的TIGR基因有特殊性，即与青光眼密切相关；可在激素诱导下从微量表达到大量表达；分泌型糖蛋白，参与细胞外基质的形成。
Sheffield等于1993年通过用短串联重复序列标记对JOAG家系进行连锁分析，首次将青光眼相关基因GLC1A定位于lq21～q31。此后约有10个家系的类似研究，亦将该基因位点定位于同一区域[8-11]。Morissette等研究了一家系后认为GLC1A 基因与JOAG、COAG均有关。Wiggs等认为成人POAG一般在50岁以后发病，可能有其复杂的遗传规律，而不是单一模式，而JOAG的外显率很强，总是在40岁之前发病。Brézin等认为与GLC1A基因连锁和眼压的高低无关，与GLC1A连锁的家系，发生开角型青光眼的概率较大，同时青光眼所致的视神经病变相对严重。Sunden等对2个JOAG 家系进行分析，通过对青光眼的表型与基因多态性位点进行研究，进一步将GLC1A定位于1q 在遗传标记DIS3665与DIS3664之间更窄的区域内（3 cm）。
Stone等根据酵母人工染色体序列标志目录图（yeast artificial chromosome sequence tagged site content mapping，YAC STS）和放射杂交图（radiation hybrid mapping）最后确定3个青光眼致病候选基因：TXGP1 、APTILG1及TIGR。通过对JOAG家系的突变研究，未发现APTILG1的突变，而通过同样的方法检测到TIGR基因的突变，从而证实TIGR 基因为青光眼的相关基因。该基因最终被命名为MYOC。
（二） MYOC基因的结构和表达
MYOC基因由3个外显子和2个内含子组成，3个外显子分别由604、126以及782个碱基对组成。5 kb的启动子区域含有多个与基因调控有关的反应元件，主要包括：激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）、NF-κB、切应力反应性元件（shear stress responsive element，SSRE）、甲状腺激素反应元件（thyroid hormone elements，TRE）和糖皮质激素结合点。上述位于TIGR 基因启动子区域的重要基元序列对TIGR 基因表达的调控作用仍在研究中，推测这些结构与环境/遗传因素对TIGR 基因的影响有密切关系。
MYOC基因的cDNA大小为2 kb，其编码产物属于黏蛋白/糖蛋白，以糖基化和非糖基化两种形式存在，分子质量分别为66 kD和55 kD。Fautsch等运用凝胶柱鉴定发现前房中MYOC蛋白是以一种分子质量为120～180 kD的复合物形式存在，MYOC间相互作用的区域主要位于第117～166个氨基酸的拉链区内。
MYOC在眼部组织中广泛表达，除了在小梁细胞发现了MYOC基因，在睫状体中也分离出该基因的cDNA。目前已在角膜上皮、角膜内皮、角膜基质、房水、虹膜、巩膜、睫状肌、晶状体上皮、筛板、视网膜以及视神经等组织中发现了MYOC的表达。
（三） MYOC基因的突变研究
至今已报道了192个MYOC序列改变（参见myocilin allele specific phenotype database，www.myocilin.com），其中约40%为致病性突变，约90%位于第三外显子的嗅素同源区域。Stone等发现位于GLC1A上的青光眼致病基因MYOC后，先后对8个POAG 家系中的患者进行MYOC基因分析，结果显示5个家系存在MYOC基因突变，其中一个1q 连锁JOAG家系中22例青光眼患者均存在Tyr430His突变；2个家系（其中1个为成人POAG家系） 中15 例患者存在Gly357Val突变 ；另2个家系存在Gln361Stop突变，MYOC 基因编码产物C 端截断136 个氨基酸。3 类突变均发生于MYOC基因的2个PCR 扩增产物上，不包括基因全部。
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