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| 青光眼分子遗传学研究进展义 |
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作者：佚名 文章来源：网络分享 点击数： 更新时间：2013-4-25 17:19:48 
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研究证实OPTN基因广泛表达于人体各种组织和器官之中。已发现OPTN基因在人类的心脏、脑、胎盘、肝脏、骨骼肌、肾脏和胰腺中表达，在人类的小梁网、非色素睫状上皮细胞、视网膜、肾上腺皮质、淋巴细胞及成纤维细胞中也有表达。optineurin蛋白富集于高尔基体，出现在不同种属的房水中，如人、猕猴、牛、猪、山羊、绵羊、猫、兔等，认为optineurin蛋白是一种分泌蛋白。
（四）OPTN基因的突变研究
目前已有许多OPTN基因突变的报道。2002年，Rezaie等在54个成年型POAG（多为NTG）家系中，通过单链构象多态性（single stranded conformation polymorphism，SSCP）分析OPTN基因突变，发现了4个突变，分别为Glu50Lys、Premature stop（691-692插入AG）、Arg545Gln和Met98Lys。并将Glu50Lys、Premature stop、Arg545Gln确定为青光眼致病性基因突变，Met98Lys确定为青光眼的高危多态性改变。Glu50Lys发生在碱性亮氨酸拉链（basicleucinezipper，bZIP）基序，bZIP基序与DNA的结合和蛋白的二聚作用有关；Premature stop使终止信号提前出现，OPTN蛋白缩短76%，从而引起其功能丧失；Arg545Gln的突变虽然不在蛋白区，但它邻近与转录因子有关的锌指基序。Met98Lys在bZIP区，推测它为显性可疑突变。在这些家系中，16.7%存在OPTN基因突变，13.5%发现Glu50Lys突变，Arg545Gln突变存在于2.2%的家系中。在患者及正常对照者中均发现Met98Lys突变，分别为13.6%和2.1%。
Tang等对日本165例POAG患者、148例NTG与196位正常人比较，发现在日本人中OPTN基因有12种单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），未发现上述的OPTN基因突变，提示OPTN基因突变存在着种族差异性。Leung等分析了119例散发的中国POAG患者与126位正常人，发现了OPTN基因16种序列改变（外显子突变9种，内含子突变7种），其中3种为已报道的突变：Thr34Thr、Met98Lys和Arg545Gln,13种是新发现的突变，包括：Thr49Thr、Glu103Asp、Val148Val、Pro199Pro、Thr202Thr、His486Arg、IVS6-5T>C、IVS6-10G>A、IVS7＋24G>A、IVS8＋20G>A、IVS13＋21C>G、IVS15＋10G>A和IVS15-48C>A。其中Glu103Asp、Val148Val、His486Arg、IVS13＋21C>G仅在POAG患者中发现，Pro199Pro、Thr202Thr、IVS8＋20G>A仅在正常人中发现。IVS7＋24G>A与POAG有显着关联，虽然IVS7＋24G>A是非编码序列改变，但有可能影响mRNA的稳定性，从而影响OPTN蛋白的功能。
Wiggs等则认为OPTN基因突变与成人POAG无关。对86例成人POAG和80位正常人进行OPTN基因突变分析，发现Met98Lys在9例（10.5%）POAG患者中发生了突变，而正常人中有10%的个体发生了突变，说明与NTG有关的OPTN基因突变与POAG无关，NTG不是POAG的特殊表现型。其他研究表明，在JOAG患者中，没有发现Met98Lys突变频率增加。同义突变和非编码区突变不导致密码子改变，但可影响mRNA的稳定性和蛋白功能。位于OPTN基因的Thr34Thr序列改变属同义突变，与POAG有明显相关性。姚红艳等在我国台湾地区的患病人群中检测到与Rezaie等在高加索人群中不同的OPTN 基因突变（Ile407Thr），没发现其他人种中常见的Leu41Leu、Glu50Lys和Arg336Gly。
OPTN基因的突变研究以及其与POAG的关系目前存在较大争议，许多遗传学家针对不同种族和不同家系的研究得出不同的结果。Fan等首先报道MYOC、OPTN和APOE之间可能存在基因-基因相互作用，Park等[46]报道OPTN基因的高表达可以诱导MYOC基因的过度表达，这些研究为POAG的多基因致病机制假说提供了具体实验依据。
（五）OPTN基因在POAG发病中的作用
OPTN基因是第二个被确认为与POAG 有关的基因。optineurin蛋白的功能以及与青光眼发生的病理机制还不清楚。研究表明，无论在体外的GST蛋白黏附测验，还是在体内的免疫沉淀试验都能观察到FIP2与E3-14.7K 蛋白相互作用。FIP2能引起E3-14.7K重新分布到细胞核的周围。试验中还发现FIP2的表达能被TNF-α诱导，并表现出时间依赖的方式。推测FIP2可能是TNF-α信号途径中一个重要的组成部分。
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